Sofosbuvir

Livello di evidenza: L2

Indicazioni previste: 8

Indice

Sofosbuvir

Relazione di valutazione farmaceutica

Sofosbuvir: Infezione da virus dell'epatite B (hepatitis B virus infection)

Sintesi in una frase

Sofosbuvir è un analogo nucleotidico originariamente usato per l'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV). Il modello TxGNN lo prevede potenzialmente utile per diverse infezioni virali; tra le indicazioni predette, quella con il supporto più coerente sul piano meccanicistico e clinico diretto è l'infezione da virus dell'epatite E (HEV), con 2 studi clinici associati (di cui 1 specifico, di fase 2 su 10 pazienti) e 19 pubblicazioni nei dati compilati. L'indicazione di rango 1 (epatite B) è invece considerata un probabile artefatto di prossimità nella rete di conoscenza.

Nota metodologica: la predizione con il punteggio più alto è l'epatite B (0,9977), ma l'analisi dei dati mostra che non esiste un meccanismo antivirale plausibile contro l'HBV. Questo report approfondisce quindi l'epatite E, e riassume le altre predizioni nella sezione dedicata.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non riportata nei dati locali
Nuova indicazione predetta	Infezione da virus dell'epatite B (hepatitis B virus infection)
Nuova indicazione approfondita	Hepatitis B virus infection
Livello di evidenza	L2 (epatite E); L2 per epatite B ma solo come questione di sicurezza
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: 5 su 5)
Numero di autorizzazioni	5 (valide: 5)
Decisione raccomandata	Hold (con domanda di ricerca aperta sull'epatite E)

Perché questa predizione è ragionevole?

Non sono attualmente disponibili dati dettagliati sul meccanismo d'azione nei dati compilati. In base alle informazioni note, sofosbuvir è un analogo nucleotidico che inibisce la RNA polimerasi RNA-dipendente NS5B dell'HCV, e la sua efficacia nell'epatite C è consolidata.

Il virus dell'epatite E è un virus a RNA a filamento positivo dotato di una propria RNA polimerasi RNA-dipendente (ORF1): il meccanismo da analogo nucleotidico è quindi biologicamente plausibile. Studi in vitro riportano inibizione della replicazione di HEV, con effetto additivo in combinazione con ribavirina; un'alta dose di sofosbuvir, da solo o con ribavirina, ha mostrato attività anche in un modello animale (coniglio).

I risultati clinici sono però contrastanti: nel piccolo studio pilota HepNet si è osservata una riduzione iniziale della carica virale ma non una risposta virologica sostenuta, con comparsa di varianti associate a resistenza. Case report descrivono risposte con ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina in pazienti refrattari alla ribavirina, mentre una serie in riceventi di trapianto non ha ottenuto l'eliminazione virale.

Per l'epatite B (rango 1), invece, l'HBV è un virus a DNA che replica tramite trascrizione inversa: un meccanismo antivirale diretto di sofosbuvir non è plausibile. Le variazioni di HBV DNA e HBsAg osservate nei pazienti co-infetti sono spiegate soprattutto dalla clearance dell'HCV e dalla riattivazione dell'HBV. Il punteggio molto alto è probabilmente un artefatto di prossimità tra virus epatotropi.

Evidenza da studi clinici

Studi relativi all'epatite E:

Numero studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati principali
NCT03282474	Fase 2	Completato	10	Studio pilota HepNet a braccio singolo con sofosbuvir nell'epatite E cronica; segnale preliminare di attività, senza clearance sostenuta
NCT03549312	Fase 4	Stato sconosciuto	25	Studio di fattibilità in co-infezione HIV-HCV con SOF/VEL; non specifico per HEV

Studi più rilevanti per l'epatite B (rango 1), da leggere come questione di sicurezza e non di efficacia:

Numero studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati principali
NCT03312023	Fase 2	Completato	21	Ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane in soggetti con infezione da HBV; a braccio singolo, piccolo, in combinazione
NCT02555943	Fase 2/3	Completato	23	DAA in co-infezione HCV/HBV; valuta la riattivazione dell'HBV
NCT04997564	Fase 4	Stato sconosciuto	120	SOF/VEL con TAF profilattico per prevenire la riattivazione dell'HBV in co-infetti
NCT03261349	Fase 2	Stato sconosciuto	21	Ledipasvir/sofosbuvir in linfoma a cellule B indolente associato a HCV

Evidenza dalla letteratura

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
35814503	2022	Revisione	J Clin Exp Hepatol	Revisione delle evidenze in vitro e in vivo di sofosbuvir nell'epatite E
37334496	2023	Analisi dello studio di fase 2	Hepatology	Nello studio pilota NCT03282474 la carica virale è calata inizialmente ma senza risposta sostenuta; emergenza di varianti associate a resistenza
31404927	2019	Serie di casi	Open Forum Infect Dis	Sofosbuvir aggiunto alla ribavirina in 3 trapiantati d'organo: nessuna risposta virologica sostenuta
36942308	2023	Caso clinico	IDCases	Risposta a ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina in epatite E persistente refrattaria alla ribavirina
29946850	2018	Caso clinico	Infection	Epatite E acuta autoctona trattata con sofosbuvir e ribavirina
26408347	2016	Studio in vitro	Gastroenterology	Sofosbuvir inibisce la replicazione di HEV genotipo 3, con effetto additivo con la ribavirina
35247472	2022	Modello animale	Antiviral Res	Sofosbuvir ad alta dose, da solo o con ribavirina, inibisce la replicazione di HEV nel coniglio
36045503	2023	Fase 2 in aperto (HBV)	J Med Virol	Ledipasvir/sofosbuvir in monoinfezione da HBV; endpoint: riduzione di HBsAg e HBV DNA
35268497	2022	Coorte	J Clin Med	Cinetiche diverse di HBV-DNA e HBsAg in co-infetti HCV durante terapia con DAA, con rischio di riattivazione

Informazioni sul mercato italiano

Numero di autorizzazione	Nome prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
044928024	EPCLUSA 28 cpr rivestite 200 mg + 50 mg flacone	Compresse rivestite	Non disponibile nei dati compilati (autorizzazione valida)
044928048	EPCLUSA 28 bust grat 200 mg + 50 mg	Granulato in bustine	Non disponibile (valida)
044928036	EPCLUSA 28 bust grat 150 mg + 37,5 mg	Granulato in bustine	Non disponibile (valida)
044928012	EPCLUSA 28 cpr rivestite 400 mg + 100 mg flacone	Compresse rivestite	Non disponibile (valida)
045494010	VOSEVI 28 cpr rivestite 400 mg + 100 mg + 100 mg flacone	Compresse rivestite	Non disponibile (valida)

Considerazioni di sicurezza

Rischio di riattivazione dell'HBV: la letteratura documenta riattivazioni del virus dell'epatite B in pazienti co-infetti durante terapia con antivirali ad azione diretta contro l'HCV, compresi regimi con sofosbuvir. Nei co-infetti è quindi necessario uno screening dell'HBV e un monitoraggio (valutando una profilassi, ad esempio con TAF).
Interazioni farmacologiche (8 segnalate):
- Maggiori: apalutamide, enzalutamide, lorlatinib.
- Moderate: fostamatinib, warfarin, dicumarolo, encorafenib.
- Minori: ciclosporina.
Insufficienza renale grave: la letteratura segnala che sofosbuvir non è approvato in caso di eGFR <30 ml/min, per preoccupazioni emerse da test preclinici.

Per avvertenze e controindicazioni complete si rimanda al foglio illustrativo.

Altre indicazioni predette (sintesi)

Indicazione	Punteggio TxGNN	Livello di evidenza	Valutazione
Infezione da HBV	0,9977	L2	Nessun meccanismo plausibile; dati solo di co-infezione, utili come questione di sicurezza
Epatite virale, animale	0,9948	L4	Categoria troppo vaga; nessuno studio clinico. Hold
Epatite A	0,9948	L4	Un solo studio in vitro; gli studi associati sono tutti su HCV. Hold
Febbre emorragica di Omsk	0,9947	L5	Solo predizione, nessuna evidenza specifica. Hold
Epatite B cronica	0,9946	L2	Come per l'HBV: questione di sicurezza, non di efficacia
Malattia della foresta di Kyasanur	0,9945	L5	Un solo studio biochimico/in vitro. Hold
Infezione da HIV	0,9923	L3	Nessun meccanismo antiretrovirale; i dati riguardano il trattamento dell'HCV in co-infetti, cioè l'indicazione originale

Conclusione e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione:

L'unica direzione con razionale meccanicistico e prime prove cliniche dirette è l'epatite E, ma lo studio pilota (n=10) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta e ha mostrato varianti di resistenza. Le altre predizioni, compresa quella al primo posto (HBV), non hanno sostegno meccanicistico o evidenza specifica.

Per procedere sono necessari:

Dati sul meccanismo d'azione (MOA) provenienti da DrugBank.
Foglio illustrativo AIFA con avvertenze e controindicazioni (lacuna bloccante per lo screening di sicurezza).
Studi controllati e di maggiori dimensioni sull'epatite E (ad esempio sofosbuvir in combinazione con ribavirina in pazienti refrattari), con endpoint di risposta virologica sostenuta.
Un piano di monitoraggio della riattivazione dell'HBV per le popolazioni co-infette.
Chiarimento della posizione regolatoria in Italia.
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.