Sacubitril

Livello di evidenza: L5

Indicazioni previste: 5

Indice

Sacubitril

Relazione di valutazione farmaceutica

Sacubitril: Brain small vessel disease 1 with or without ocular anomalies

Sintesi in una frase

Sacubitril è un inibitore della neprilisina, utilizzato in associazione con valsartan (Entresto). Il modello TxGNN prevede che possa essere efficace per la nefropatia diabetica, con 1 studio clinico (Fase 4, esito non ancora disponibile) e 15 pubblicazioni a sostegno di questa direzione, in gran parte preclinica o di revisione.

Nota: i dati compilati per questo report non riportano le indicazioni approvate dall'AIFA. L'indicazione originale di seguito è dedotta dal contesto bibliografico (insufficienza cardiaca) e non da un testo autorizzativo.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non riportata nei dati locali
Nuova indicazione prevista	Brain small vessel disease 1 with or without ocular anomalies
Punteggio di previsione TxGNN	0.9958
Livello di evidenza	L5 (nefropatia diabetica)
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: 6 su 6)
Numero di autorizzazioni	6 (valide: 6)
Decisione raccomandata	Hold (con la nefropatia diabetica come ipotesi di ricerca prioritaria)

Nota sulla selezione: le prime due previsioni per punteggio (malattie rare correlate a COL4A1) non hanno alcuna evidenza a supporto (livello L5). Il report si concentra quindi sulla nefropatia diabetica, l'unica previsione con evidenza sostanziale.

Perché questa previsione è plausibile?

Al momento non sono disponibili dati dettagliati sul meccanismo d'azione registrati per questo farmaco. In base alle conoscenze note, sacubitril è un profarmaco il cui metabolita attivo inibisce la neprilisina, enzima che degrada i peptidi natriuretici. Ne risulta un aumento dei peptidi natriuretici, con effetti natriuretici, vasodilatatori e antifibrotici.

Nel prodotto Entresto sacubitril è associato a valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II di tipo 1. Il blocco del sistema renina-angiotensina è un pilastro consolidato nella gestione della malattia renale diabetica. L'aggiunta dell'inibizione della neprilisina potrebbe offrire una protezione renale ulteriore.

Gli studi preclinici su roditori (PMID 35992034, 36589853, 32596035, 33870733, 30909895) riportano una riduzione dello stress ossidativo, dell'infiammazione mediata da NF-κB, della glomerulosclerosi e dell'inibizione dell'inflammasoma NLRP3, oltre a una modulazione del microbiota intestinale. Va però rilevato che i risultati non sono uniformi: lo studio su topi db/db e KKAy descrive effetti differenziali rispetto al solo valsartan. Le evidenze umane dirette sugli esiti renali restano limitate.

Evidenze dagli studi clinici

Numero studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati principali
NCT06501651	Fase 4	Sconosciuto	297	Studio Hyper-Save, randomizzato, controllato e multicentrico: sacubitril/valsartan vs valsartan per 12 settimane in pazienti con ipertensione essenziale e nefropatia diabetica di tipo 2 (randomizzazione 2:1). Nessun risultato disponibile

Evidenze dalla letteratura

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
29661699	2018	Analisi secondaria di RCT (PARADIGM-HF)	Lancet Diabetes Endocrinol	Effetto dell'inibizione della neprilisina sulla funzione renale in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca
37549515	2023	Studio clinico randomizzato (disegno da confermare)	Int Immunopharmacol	Nifedipina a rilascio controllato + sacubitril/valsartan vs + valsartan in 112 pazienti con nefropatia diabetica e ipertensione
40416927	2025	Studio clinico	Diabetes Metab Syndr Obes	Valutazione con RM BOLD degli effetti renoprotettivi di sacubitril/valsartan nel diabete di tipo 2
37625003	2023	Revisione	Diabetes Care	Aggiornamento sui pilastri terapeutici che rallentano la progressione della nefropatia diabetica
35165832	2022	Revisione	Curr Hypertens Rep	Nuovi farmaci antipertensivi e protezione dal danno d'organo ipertensivo
34431635	2021	Revisione	Rev Med Suisse	Ruolo potenziale di sacubitril/valsartan nel diabete di tipo 2
35992034	2022	Preclinico (ratto)	Diabetes Metab Syndr Obes	Rallentamento della progressione della nefropatia diabetica precoce tramite inibizione della via NLRP3
36589853	2022	Preclinico (topo)	Front Endocrinol	Miglioramento della malattia renale diabetica e regolazione del microbiota intestinale
32596035	2020	Preclinico (ratto)	PeerJ	Riduzione di stress ossidativo, infiammazione NF-κB e glomerulosclerosi
33870733	2021	Preclinico (topo)	Am J Physiol Renal Physiol	Effetti differenziali rispetto al solo valsartan in due modelli murini

Informazioni sul mercato italiano

Numero di autorizzazione	Nome del prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
044558029	ENTRESTO 28 cpr rivestite 49 mg + 51 mg	Non indicata	Non indicata (valida)
044558068	ENTRESTO 56 cpr rivestite 97 mg + 103 mg	Non indicata	Non indicata (valida)
044558233	ENTRESTO 60 cps granulato in capsule da aprire 6 mg + 6 mg	Non indicata	Non indicata (valida)
044558031	ENTRESTO 56 cpr rivestite 49 mg + 51 mg	Non indicata	Non indicata (valida)
044558017	ENTRESTO 28 cpr rivestite 24 mg + 26 mg	Non indicata	Non indicata (valida)

Il titolare è NOVARTIS EUROPHARM LTD.

Considerazioni di sicurezza

Interazioni farmacologiche (gravità moderata, fonte DDInter, 6 interazioni):

Nitisinone
Rosuvastatina
Simvastatina
Cobicistat
Revefenacina
Alpelisib

Per le avvertenze e le controindicazioni si rimanda al foglio illustrativo.

Conclusioni e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione: La nefropatia diabetica dispone di un razionale meccanicistico credibile e di dati preclinici coerenti, ma l'unico studio clinico (Fase 4) ha stato sconosciuto e nessun risultato. Inoltre il farmaco è commercializzato in Italia (6 autorizzazioni valide su 6), ma le informazioni di sicurezza AIFA non sono disponibili, il che impedisce di procedere allo screening di sicurezza. Le altre previsioni (COL4A1, artrite reumatoide, emoglobinopatia) sono solo predizioni computazionali, senza evidenza.

Per procedere sono necessari:

Scaricare ed elaborare il foglio illustrativo AIFA (avvertenze, controindicazioni, indicazioni approvate)
Verificare lo stato regolatorio attuale in Italia, dove il farmaco è commercializzato con 6 autorizzazioni valide su 6
Ottenere i dati sul meccanismo d'azione da DrugBank
Verificare lo stato e i risultati dello studio NCT06501651 e il disegno dello studio PMID 37549515
Valutare gli esiti renali (albuminuria, eGFR) nei sottogruppi diabetici di studi clinici più ampi
Definire un piano di monitoraggio della sicurezza (funzione renale, potassio, pressione arteriosa)
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.