Ribavirin

Livello di evidenza: L1

Indicazioni previste: 9

Indice

Ribavirin

Relazione di valutazione farmaceutica

Ribavirin: Infezione cronica da virus dell'epatite B (chronic hepatitis B virus infection)

Sintesi in una frase

La ribavirina è un antivirale analogo nucleosidico, originariamente usato per l'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) e per le infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV). Il modello TxGNN prevede che possa essere utile per l'epatite B cronica, con 15 studi clinici e 20 pubblicazioni identificati. Le prove dirette sono però limitate: un solo studio di fase 3 mirato all'HBV (NCT00114361), in cui la ribavirina è associata a peginterferone.

Quadro generale

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non riportata nei dati locali
Nuova indicazione prevista	Infezione cronica da virus dell'epatite B (chronic hepatitis B virus infection)
Punteggio di predizione TxGNN	0.9986
Livello di evidenza	L1 (secondo la classificazione automatica; vedi nota sotto)
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: 1 su 1)
Numero di autorizzazioni	1 (valide: 1)
Decisione raccomandata	Hold

Nota sul livello di evidenza: la classificazione L1 richiede almeno due studi di fase 3 completati. Qui solo NCT00114361 è di fase 3, completato e direttamente pertinente all'HBV. Gli altri studi di fase 3 riguardano l'HCV o sono di stato sconosciuto. Un livello più prudente sarebbe quindi L2.

Perché questa predizione è plausibile?

Il meccanismo d'azione dettagliato non è presente nei dati compilati per questo report. La ribavirina è un analogo della guanosina ad ampio spettro antivirale: inibisce le inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH1 e IMPDH2), riduce il pool intracellulare di GTP e ha effetti immunomodulatori. Le due IMPDH sono i bersagli farmacologici riportati nei dati.

HCV e HBV sono entrambi virus epatotropi che causano epatite cronica, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Spesso i pazienti vengono trattati con regimi a base di interferone; il punteggio deriva dal modello TxGNN (deep learning) e può riflettere somiglianze apprese dal modello tra malattie correlate, non evidenze biologiche. Tuttavia l'attività anti-HBV diretta della ribavirina è debole: un eventuale beneficio sarebbe come terapia aggiuntiva al peginterferone, non come farmaco singolo. Molti studi recuperati riguardano la coinfezione HCV/HBV, dove la ribavirina agisce sulla componente HCV.

Non ci sono prove di un beneficio solido rispetto alla terapia standard per l'HBV (analoghi nucleos(t)idici, peginterferone).

Evidenze dagli studi clinici

Sono riportati gli studi più pertinenti all'HBV, seguiti da alcuni studi HCV a pertinenza indiretta.

Studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati principali
NCT00114361	Fase 3	Completato	138	Peginterferone alfa-2a + ribavirina vs peginterferone da solo in HBV cronica HBeAg-negativa; l'associazione non isola il contributo della ribavirina
NCT00275938	Fase 2/3	Completato	120	Studio pilota interferone alfa-2b + ribavirina in epatite B cronica
NCT03759782	Fase 3	Sconosciuto	24	Ribavirina come immunomodulatore in aggiunta agli analoghi nucleotidici anti-HBV (pilota)
NCT00154869	Fase 3	Sconosciuto	320	Peginterferone alfa-2a + ribavirina in coinfezione HCV/HBV ed epatite C
NCT00117533	Fase 4	Sconosciuto	20	Peginterferone alfa-2b + ribavirina in coinfezione HBV/HDV (delta)
NCT01425970	Fase 2	Terminato	210	INX-08189 con peginterferone e ribavirina in HCV genotipo 2 e 3; pertinenza HBV incerta
NCT01447420	Fase 4	Completato	129	Risposta virologica sostenuta e profilo IL-28B in HCV genotipo 1; indiretto per HBV
NCT02219477	Fase 3	Completato	36	Regime DAA con ribavirina in HCV con cirrosi scompensata; ribavirina agisce su HCV
NCT01195181	Fase 4	Completato	506	Programma di sorveglianza e controllo dell'epatopatia da HCV; non testa la ribavirina nell'HBV
NCT03186313	Fase 3	Completato	72	Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina in HCV genotipo 4 (Egitto); HCV

Gli altri studi recuperati riguardano esclusivamente l'HCV.

Evidenze dalla letteratura

Non sono presenti studi randomizzati: si tratta quasi esclusivamente di revisioni.

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
32664198	2020	Revisione	Viruses	Coinfezione HCV/HBV: la terapia peginterferone + ribavirina è stata raccomandata per i coinfetti con HCV RNA positivo
24659886	2014	Revisione	World J Gastroenterol	Aggiornamento su trattamento ed esiti della doppia infezione cronica HCV/HBV
25048716	2015	Revisione	Hepatology	Aspetti immunologici della terapia antivirale di HBV e HCV
26284971	2015	Revisione	Curr Opin Virol	Effetto del genotipo IL28B sulla risposta in HBV e HCV
25232239	2014	Revisione	World J Gastroenterol	Polimorfismo IL28B e infezione da HBV
16838649	2006	Revisione	Nihon Rinsho	Infezione HCV-HBV; efficacia di peginterferone alfa-2b + ribavirina contro HCV
17009938	2006	Revisione	Expert Rev Anti Infect Ther	Opzioni terapeutiche per epatite B e C cronica nei bambini
24379612	2013	Revisione	World J Gastroenterol	Prevenzione del carcinoma epatocellulare nelle epatiti virali B e C

Informazioni sul mercato italiano

Numero di autorizzazione	Nome del prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
041806035	RIBAVIRINA 140 cps 200 mg (Aurobindo Pharma Italia Srl)	Capsule	Non disponibile

Questo incide sulla fattibilità.

Citotossicità

La ribavirina è un antimetabolita nucleosidico antivirale, non un antineoplastico: la sezione non si applica.

Considerazioni sulla sicurezza

I dati di sicurezza derivati dal foglietto illustrativo AIFA non sono disponibili. Dal grafo di conoscenza TxGNN (non dal testo dell'etichetta) risultano associazioni di controindicazione con:

Malattie ematologiche: anemia (inclusa emolitica e macrocitica), anemia falciforme, emoglobinopatie, pancitopenia, anemia aplastica ereditaria
Malattie cardiovascolari: infarto miocardico, coronaropatia, aterosclerosi, ischemia miocardica
Malattie epatiche e pancreatiche: cirrosi epatica, epatite autoimmune, pancreatite
Malattie respiratorie: BPCO, asma, malattia polmonare interstiziale, sarcoidosi
Altre: insufficienza renale, parodontite

Interazioni: i dati indicano come bersagli farmacologici le inosina monofosfato deidrogenasi 1 e 2 (IMPDH1, IMPDH2); non sono elencate interazioni con altri farmaci.

Per le informazioni complete sulla sicurezza, consultare il foglietto illustrativo.

Altre indicazioni previste

Le altre nove predizioni (rank 2-10) hanno evidenza molto debole e raccomandazione Hold:

Sindrome epatopolmonare: un solo caso clinico, che descrive un evento avverso da interferone; nessun legame meccanicistico.
Porfiria epatica: solo revisioni e casi in cui la porfiria cutanea tarda compare durante la terapia con peginterferone/ribavirina, quindi un'associazione avversa e non terapeutica.
Trombosi portale primitiva, sclerosi epatoportale, ipertensione portale non cirrotica familiare a esordio precoce, cirrosi idiopatica associata al rame, patologie correlate a IgG4 (pachimeningite, mesenterite, mediastinite): nessuno studio né pubblicazione, solo predizione del modello.

Conclusioni e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione: L'unico studio di fase 3 mirato all'HBV usa la ribavirina in associazione a peginterferone, senza isolarne il contributo. L'attività anti-HBV diretta è debole e non vi sono prove di superiorità rispetto agli standard attuali. Mancano i dati di sicurezza AIFA.

Per procedere sono necessari:

Scaricare e analizzare il foglietto illustrativo AIFA (avvertenze e controindicazioni), lacuna bloccante per la valutazione di sicurezza
Acquisire dati dettagliati sul meccanismo d'azione (ad esempio da DrugBank)
Analizzare i risultati di NCT00114361 e NCT03759782 per capire il contributo specifico della ribavirina nell'HBV
Confrontare con gli analoghi nucleos(t)idici e il peginterferone da soli
Valutare la fattibilità regolatoria e commerciale
Definire un piano di monitoraggio della sicurezza (in particolare anemia emolitica e rischio cardiovascolare) e considerare la teratogenicità
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.