Ozanimod

Livello di evidenza: L1

Indicazioni previste: 1

Indice

Ozanimod
Ozanimod: dalla sclerosi multipla ricorrente-remittente alla sclerosi multipla progressivo-ricorrente

## Relazione di valutazione farmaceutica

Ozanimod: dalla sclerosi multipla ricorrente-remittente alla sclerosi multipla progressivo-ricorrente

Riassunto in una sola frase

Ozanimod (ZEPOSIA®) è un modulatore selettivo del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), approvato negli USA e nell'UE dal 2020 per le forme ricorrenti della sclerosi multipla (SM), inclusa la malattia ricorrente-remittente e la malattia progressiva secondaria attiva. Il modello TxGNN prevede che possa essere efficace per la Sclerosi Multipla Progressivo-Ricorrente (SMPR), con 8 studi clinici e 18 pubblicazioni che attualmente supportano questa direzione. La qualità complessiva dell'evidenza è valutata L1, ancorata da un RCT di fase 3 completato che ha arruolato 2.494 pazienti.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Forme ricorrenti di sclerosi multipla (approvazione FDA marzo 2020; approvazione EMA maggio 2020)
Nuova indicazione prevista	Sclerosi Multipla Progressivo-Ricorrente
Punteggio di previsione TxGNN	99,34%
Livello di evidenza	L1
Stato di commercializzazione in Italia	Non commercializzato
Numero di autorizzazioni	0
Decisione consigliata	Procedere con Presidi

Perché questa previsione è ragionevole?

Ozanimod è un modulatore del recettore S1P di nuova generazione, somministrato per via orale, che agisce come antagonista funzionale dei sottotipi di recettore S1PR1 e S1PR5. Legandosi a S1PR1 sulla superficie dei linfociti, innesca l'internalizzazione del recettore, causando il sequestro dei linfociti T e B autoreattivi nei linfonodi e impedendo loro di attraversare il sistema nervoso centrale. Ciò interrompe direttamente la cascata neuroinfiammatoria che guida sia le ricadute che la disabilità progressiva iniziale nei fenotipi SM ricorrente.

La modulazione aggiuntiva di S1PR5 — espressa predominantemente sulle cellule NK e gli oligodendrociti del SNC — fornisce una dimensione meccanicistica oltre la semplice immunosoppressione periferica. L'attività di S1PR5 influenza il traffico di cellule mieloidi e NK all'interno del SNC, così come la sopravvivenza degli oligodendrociti e l'integrità della mielina. Questa doppia selettività del recettore è ipotizzata per contribuire agli effetti neuroprotettivi nella SM progressiva, dove l'infiammazione compartimentalizzata del SNC è un fattore importante nell'accumulo di disabilità non adeguatamente affrontato dalle terapie solo periferiche.

La SM progressivo-ricorrente (SMPR) è caratterizzata dal declino neurologico continuo dall'esordio della malattia con ricadute acute sovrapposte — condividendo lo stesso meccanismo di attacco infiammatorio della RRMS ma con patologia progressiva aggiuntiva. Poiché il meccanismo di ozanimod mira direttamente al percorso infiammatorio comune a tutti i fenotipi SM ricorrente, la sua applicabilità alla SMPR è ben fondata dal punto di vista meccanicistico. Ciò è ulteriormente supportato dalla storica prova di fase 3 RADIANCE Parte B (NCT02576717, n=2.494), che ha arruolato una popolazione SM ricorrente ampia che comprendeva sottotipi SMPR, e dallo studio ORION nel mondo reale (n=9.000) attualmente in corso di generazione di dati di sicurezza post-market a lungo termine.

Evidenza da studi clinici

Numero di studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati principali
NCT02576717	Fase 3	Completato	2.494	RADIANCE Parte B: RCT in doppio cieco, doppio-dummy di ozanimod vs. IFN-β1a in SM ricorrente (inclusa SMPR); fornisce l'evidenza di efficacia e sicurezza diretta di livello più elevato per ozanimod in questa popolazione
NCT05605782	N/A	Attivo, non in corso di arruolamento	9.000	ORION: grande studio di sicurezza post-autorizzazione nel mondo reale che confronta ozanimod con altri modulatori del recettore S1P e DMT non-S1P in RRMS; sorveglianza degli eventi avversi a lungo termine fino al 2033
NCT06396039	Fase 4	Attivo, non in corso di arruolamento	84	Studio di fase 4 in open-label a braccio singolo che valuta l'efficacia e la sicurezza di ozanimod specificamente negli adulti cinesi con SM ricorrente; fornisce un complemento nel mondo reale ai dati di registrazione di fase 3
NCT05828901	N/A	In corso di arruolamento	60	Studio osservazionale per prevedere l'attività della malattia e il rischio di rimbalzo nei pazienti affetti da SM trattati con modulatori del recettore S1P incluso ozanimod; direttamente rilevante per la gestione del rischio di interruzione/cambio
NCT03500328	N/A	Attivo, non in corso di arruolamento	900	TREAT-MS: studio pragmatico che valuta la terapia aggressiva precoce vs. strategia di escalation in SM ricorrente (n=900); contextualizza il posizionamento di ozanimod all'interno dell'algoritmo di trattamento
NCT03535298	Fase 4	Attivo, non in corso di arruolamento	800	DELIVER-MS: confronta la DMT ad alta efficacia precoce vs. escalation in SM ricorrente-remittente; i risultati sono applicabili alla classe terapeutica di ozanimod e al posizionamento strategico
NCT04676204	N/A	Arruolamento su invito	323	STATURE: studio osservazionale multi-sito che misura il carico di trattamento e l'aderenza ai farmaci in 6 DMT orali incluso ozanimod; informa le decisioni di prescrizione incentrate sul paziente
NCT05688436	N/A	In corso di arruolamento	1.178	Registro degli esiti della gravidanza per diroximel fumarato nella SM; rilevanza diretta limitata per ozanimod, ma fornisce il contesto di sicurezza della classe per i DMT orali nelle donne in età fertile

Evidenza dalla letteratura

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
38174776	2024	Network Meta-Analisi	Cochrane Database Syst Rev	NMA Cochrane aggiornata 2024 che confronta immunomodulatori e immunosoppressori per RRMS; stabilisce la gerarchia di efficacia relativa dei DMT approvati incluso ozanimod
39254048	2024	Network Meta-Analisi	Cochrane Database Syst Rev	NMA Cochrane specificamente per SM progressiva; valuta il beneficio relativo e la sicurezza delle terapie immunomodulatorie in SM progressiva — la revisione sistematica più direttamente rilevante per l'indicazione SMPR
33287177	2020	Revisione completa del farmaco	Neurology International	Revisione specifica di ozanimod che copre il background della malattia, il meccanismo S1P, i dati di efficacia degli studi di fase 2/3, e il profilo degli effetti indesiderati per SM ricorrente
32059809	2020	Revisione normativa	Drugs	Revisione normativa della prima approvazione di ozanimod (ZEPOSIA®); documenta l'ambito di approvazione FDA/EMA, i risultati degli studi registrativi (RADIANCE, SUNFLOWER), e la base meccanicistica
36946625	2023	Revisione della classe terapeutica	Expert Opin Pharmacother	Revisione comparativa aggiornata dei modulatori S1PR (fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod); posiziona ozanimod all'interno della classe e riassume il suo vantaggio di selettività
38162670	2023	Revisione farmacologica	Frontiers in Immunology	Rivede i DMT biodisponibili nel SNC; discute l'evidenza per la penetrazione diretta del SNC vs. l'azione solo periferica — direttamente rilevante alla razionale di neuroprotection per SMPR
33797705	2021	Revisione della classe di farmaci	CNS Drugs	Rivede il meccanismo della classe di modulatori S1PR e l'evidenza clinica da fingolimod a ozanimod; contextualizza la selettività S1PR1/5 di ozanimod e il profilo di sicurezza cardiaca migliorato
37638037	2023	Studio preclinico	Frontiers in Immunology	Il modulatore selettivo S1PR1/5 mostra effetti benefici in un modello di neurodegenerazione del SNC; fornisce supporto meccanicistico preclinico per il targeting di S1PR5 nella neuroprotection della SM progressiva
31598138	2019	Revisione terapeutica	Ther Adv Neurol Disord	Rivede le strategie terapeutiche emergenti per la SM progressiva inclusi i modulatori S1PR; evidenzia la razionale per il targeting dell'infiammazione compartimentalizzata del SNC in SMPR
41919069	2026	Evidenza nel mondo reale	Ther Adv Neurol Disord	Registro MSBase di efficacia comparativa delle terapie anti-CD20 vs. modulatori del recettore S1P nella SM ad esordio tardivo; fornisce dati di performance nel mondo reale del 2026 rilevanti per la classe di modulatori S1PR

Informazioni sul mercato italiano

Nessuna autorizzazione normativa per ozanimod è attualmente registrata in Italia secondo i dati disponibili (0 licenze, la query AIFA non ha restituito risultati).

Nota: Ozanimod (ZEPOSIA®) detiene l'approvazione EMA dal maggio 2020 per le forme ricorrenti di SM nei pazienti adulti. Lo stato di registrazione AIFA locale e lo stato di rimborso dovrebbero essere confermati indipendentemente tramite il registro AIFA ufficiale prima di qualsiasi decisione di formulario o di prescrizione.

Considerazioni di sicurezza

Si prega di fare riferimento al foglio illustrativo per informazioni sulla sicurezza.

Nota: I dati formali di sicurezza (avvertenze chiave, controindicazioni, interazioni farmacologiche) non erano recuperabili dalle fonti interrogate al momento di questo rapporto. Come effetto di classe, i modulatori del recettore S1P sono associati a bradicardia/blocco atrioventricolare all'inizio, edema maculare, elevati enzimi epatici, e aumento del rischio di infezioni. I prescrittori dovrebbero consultare il Riassunto ufficiale delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ZEPOSIA® per una guida completa prima di iniziare la terapia.

Conclusione e prossimi passi

Decisione: Procedere con Presidi

Razionale: La prova di fase 3 RADIANCE Parte B completata (n=2.494) e la grande coorte di sicurezza ORION nel mondo reale in corso (n=9.000) forniscono evidenza di livello L1 per ozanimod nella SM ricorrente incluso il sottotipo SMPR, con plausibilità meccanicistica fortemente supportata dal profilo di doppia selettività S1PR1/5. Il punteggio del modello TxGNN di 99,34% corrobora ulteriormente il segnale biologico, e la NMA Cochrane del 2024 per la SM progressiva fornisce una base di evidenza sistematica rigorosa.

Per procedere, è necessario quanto segue:

Ottenere il RCP/foglio illustrativo completo di ZEPOSIA® per completare la revisione di avvertenze, controindicazioni e interazioni farmacologiche (attualmente un gap di dati che blocca)
Confermare la registrazione AIFA attuale e l'idoneità al rimborso tramite il database AIFA ufficiale
Stabilire un protocollo di monitoraggio cardiaco (ECG pre-dose, osservazione 6 ore alla prima dose) secondo i requisiti di classe per i modulatori S1PR
Definire un programma di monitoraggio oftalmologico per il rischio di edema maculare (esame baseline + follow-up a 3–4 mesi)
Confermare il piano di monitoraggio della funzione epatica dato i segnali di epatotossicità dei modulatori S1PR (test di funzionalità epatica al baseline e periodicamente)
Chiarire i criteri di sottogruppo di pazienti che distinguono la SMPR da RRMS e SPMS attiva per definire la popolazione di implementazione clinica prevista

Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.