Niclosamide
| Livello di evidenza: L3 | Indicazioni previste: 10 |
Indice
Niclosamide: dall'infezione da tenia alla malattia cardiaca
Riassunto di una riga
Niclosamide è un farmaco antielmintico approvato dalla FDA originariamente utilizzato per trattare le infezioni da tenia (infezioni elmintiche), classificato come medicinale essenziale dell'OMS. Il modello TxGNN predice che potrebbe essere efficace per la malattia cardiaca, con 3 studi clinici (tutti ritirati o interrotti) e 15 pubblicazioni che attualmente supportano questa direzione.
Panoramica rapida
| Elemento | Contenuto |
|---|---|
| Indicazione originale | Antielmintico — infezioni da tenia/infezioni elmintiche (cestodiasi) |
| Indicazione nuova predetta | Malattia cardiaca |
| Punteggio di predizione TxGNN | 99.88% |
| Livello di evidenza | L3 |
| Stato del mercato a Taiwan | ✗ Non commercializzato |
| Numero di autorizzazioni | 0 |
| Decisione consigliata | Trattenere |
Perché questa predizione è ragionevole?
Attualmente, dati dettagliati sul meccanismo d'azione non sono disponibili da DrugBank. Sulla base delle informazioni note dalla letteratura di supporto, niclosamide è un farmaco antielmintico salicilanilide il cui potenziale di riproposta per la malattia cardiaca si basa su diversi percorsi farmacologici distinti identificati nella ricerca meccanicistica e preclinica recente.
Quattro plausibili collegamenti biologici alla patologia cardiaca hanno emergito: (1) inibizione di STAT3 — niclosamide sopprime la segnalazione STAT3, che riduce l'ipertrofia cardiaca patologica e attenua il rimodellamento strutturale avverso sotto sovraccarico di pressione cronico, dimostrato direttamente in un modello murino di insufficienza cardiaca (PMID 34736968); (2) inibizione di Wnt/β-catenina — la soppressione di questo percorso limita la fibrosi cardiaca e il rimodellamento, un fattore trainante principale dell'insufficienza cardiaca progressiva; (3) modulazione del canale ionico TMEM16A/F — niclosamide modula i canali del cloro attivati dal calcio che regolano il tono vascolare e l'attività procoagulante delle piastrine, con potenziale rilevanza per l'ipertensione e la trombosi (PMID 38814250, 36684586); e (4) anti-calcificazione nel tessuto valvolare — niclosamide inibisce la trasformazione osteogenica delle cellule interstiziali valvolari umane via il percorso AMPK/mTOR, con possibile applicazione alla malattia valvolare aortica calcifica (PMID 39515588).
Sebbene l'infezione elmintica e la malattia cardiaca sembrino meccanicamente non correlate, gli ampi effetti pleiotropici di niclosamide su STAT3, Wnt, mTOR, e lo scollamento mitocondriale convergono su percorsi centrali all'insufficienza cardiaca, alla calcificazione valvolare, e al danno ischemico. Un importante avvertenza: la potenziazione di TMEM16A è stata associata a vasocostrizione (PMID 38814250, 40491382), che può rappresentare un effetto cardiovascolare avverso che richiede una caratterizzazione attenta prima di qualsiasi traduzione clinica.
Evidenza degli studi clinici
⚠️ Importante: Nessuno dei tre studi identificati è stato progettato per valutare niclosamide specificamente per la malattia cardiaca. Tutti sono stati ritirati o interrotti. La rilevanza indiretta agli esiti cardiaci proviene attraverso i meccanismi di danno cardiaco associati a COVID-19. Gli studi dedicati sulla malattia cardiaca sono attualmente assenti.
| Numero dello studio | Fase | Stato | Arruolamento | Risultati chiave |
|---|---|---|---|---|
| NCT03521232 | Fase 1/2 | Interrotto | 27 | Studio open-label di clisteri di niclosamide (150 mg e 450 mg) in proctite/procto-sigmoidite ulcerosa lieve-moderata; l'unico studio con effettivo arruolamento di pazienti — fornisce dati preliminari di sicurezza e farmacocinetica. Le ragioni dell'interruzione richiedono chiarimento per valutare il rischio del segnale di sicurezza. |
| NCT04542434 | Fase 2 | Ritirato | 0 | Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di niclosamide orale negli adulti con COVID-19 moderato con sintomi gastrointestinali; ritirato prima di qualsiasi arruolamento. La progettazione dello studio conferma il riconoscimento della comunità del potenziale della Fase 2 di niclosamide ma non fornisce dati di efficacia o sicurezza. |
| NCT04372082 | Fase 3 | Ritirato | 0 | Combinazione di idrossiclorochina + diltiazem + niclosamide per COVID-19 lieve nei pazienti con comorbidità comprese le malattie cardiovascolari; ritirato prima dell'arruolamento. Rilevanza indiretta agli esiti cardiaci solo attraverso la prevenzione delle complicanze di COVID-19. |
Evidenza dalla letteratura
| PMID | Anno | Tipo | Rivista | Risultati chiave |
|---|---|---|---|---|
| 34736968 | 2021 | Studio animale (murino) | European Journal of Pharmacology | Evidenza più diretta: niclosamide attenua l'insufficienza cardiaca indotta da sovraccarico di pressione nei topi migliorando la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP nei cardiomiociti |
| 39515588 | 2024 | In vitro (cellule umane) | Biochemical Pharmacology | Niclosamide inibisce la calcificazione delle cellule interstiziali valvolari umane via la soppressione di AMPK/mTOR; supporta l'applicazione nella malattia valvolare aortica calcifica |
| 38288981 | 2024 | Studio di nanoplattaforma | ACS Applied Materials & Interfaces | Le nanoparticelle di niclosamide incapsulate in membrana piastrinica sopprimono ROS e attivano il percorso STAT3/Bcl-2 per proteggere dal danno miocardico nei topi |
| 38814250 | 2024 | Studio meccanistico | Journal of General Physiology | Niclosamide potenzia TMEM16A a livelli fisiologici di Ca²⁺, inducendo vasocostrizione — indica effetti vascolari complessi e una potenziale preoccupazione di sicurezza |
| 39102426 | 2024 | Meccanistico/Traslazionale | PLoS Pathogens | I sincizi senescenti indotti da spike di SARS-CoV-2 contribuiscono all'insufficienza cardiaca esacerbata; l'inibizione di TMEM16 da niclosamide può limitare il danno cardiaco mediato dai sincizi nel COVID lungo |
| 36684586 | 2022 | Meccanistico in vitro | Frontiers in Cardiovascular Medicine | Lo spike di SARS-CoV-2 attiva l'attività procoagulante delle piastrine mediata da TMEM16F (trombosi); niclosamide identificata come uno degli inibitori più efficaci in uno screening farmacologico approvato da FDA/EMA di >3.000 composti |
| 33827113 | 2021 | Meccanistico in vitro | Nature | Niclosamide (come inibitore di TMEM16) blocca i sincizi multinucleati indotti dallo spike di SARS-CoV-2 nei pneumociti; implica l'asse TMEM16 nella patologia polmonare e cardiaca correlata a COVID-19 |
| 41453737 | 2026 | Meccanistico | American Journal of Transplantation | L'interazione TMEM16F-CLIC1 media la cross-decorazione delle cellule dendritiche del ricevente dopo il trapianto cardiaco; la modulazione di TMEM16 da niclosamide può avere implicazioni per il rigetto del trapianto |
| 40133574 | 2025 | Bioinformatica/scRNA-seq | Scientific Reports | Identifica i biomarcatori del percorso Hippo (NAMPT, CXCL1, CREM) nei sottotipi di infarto miocardico acuto; fornisce il contesto genomico per l'inibizione di Wnt/STAT3 di niclosamide come bersaglio cardioprotezione |
| 29736201 | 2018 | Studio animale | American Journal of Translational Research | Il sale etanolamina di niclosamide migliora il diabete di tipo 1 e la malattia renale diabetica nei topi; i benefici metabolici sono indirettamente rilevanti per la prevenzione della cardiomiopatia diabetica |
Considerazioni sulla sicurezza
Si prega di consultare il foglio illustrativo per le informazioni di sicurezza.
Nota aggiuntiva: Un segnale di vasocostrizione dalla potenziazione di TMEM16A (PMID 38814250) è stato identificato nella letteratura. Questo rappresenta un potenziale effetto avverso cardiovascolare che dovrebbe essere specificamente valutato in qualsiasi futuro programma di sviluppo dell'indicazione cardiaca, in particolare nei pazienti con ipertensione o malattia coronarica.
Conclusione e prossimi passi
Decisione: Trattenere
Motivazione: Nonostante le ipotesi meccanicistiche convincenti e l'evidenza diretta da modello animale per l'insufficienza cardiaca (PMID 34736968), attualmente non ci sono studi clinici completati che valutano niclosamide per qualsiasi indicazione di malattia cardiaca, i dati di sicurezza del foglio illustrativo non sono disponibili per la revisione, e il farmaco non è commercializzato a Taiwan. La base di evidenza rimane nella fase preclinica/meccanicistica (L3), insufficiente per giustificare l'avanzamento verso lo sviluppo clinico senza ulteriori lavori fondamentali.
Per procedere, è necessario quanto segue:
- Recupero dei dati di sicurezza: Ottenere e rivedere il foglio illustrativo completo di niclosamide (TFDA/FDA/EMA) per avvertenze, controindicazioni, e profilo di tossicità degli organi — attualmente un gap di dati bloccante
- Chiarimento della sicurezza vascolare: Caratterizzare l'interazione potenziazione TMEM16A–vasocostrizione (PMID 38814250) in uno studio di sicurezza cardiovascolare prima di esporre i pazienti cardiaci
- Conferma del MOA: Interrogare DrugBank (DB06803) per il meccanismo d'azione completo, profilo di binding del bersaglio, e dati farmacocinetici
- Valutazione delle interazioni farmaco-farmaco: Screening per le interazioni rilevanti ai farmaci co-somministrati cardiaci (antipertensivi, anticoagulanti, antiaggreganti, statine)
- Programma preclinico focalizzato: Stabilire un profilo di dose-risposta e tollerabilità specificamente in modelli validati di malattia cardiaca (HF da sovraccarico di pressione, malattia valvolare aortica calcifica)
- Ambito del percorso normativo: Valutare la fattibilità di un deposito di nuova indicazione a Taiwan o in altre giurisdizioni dato lo stato di zero-licenza attuale
- Progettazione dello studio di Fase 1: Su sicurezza preclinica soddisfacente, progettare uno studio clinico dedicato di Fase 1 cardiaca (bersaglio suggerito: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta o malattia valvolare aortica calcifica) con endpoint di biomarcatori (attività di STAT3, parametri ecocardiografici, punteggi di calcificazione valvolare)
Avvertenza
Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.