Metyrapone

Livello di evidenza: L5

Indicazioni previste: 9

Indice

Metyrapone

Relazione di valutazione farmaceutica

Metirapone: Dall'indicazione originale a "ipertermia maligna da esercizio fisico"

Sintesi in una frase

Il metirapone è un inibitore della sintesi del cortisolo, usato in ambito endocrinologico (test diagnostico della funzione ipotalamo-ipofisaria e, occasionalmente, trattamento della sindrome di Cushing). Il modello TxGNN lo predice come potenzialmente efficace per l'ipertermia maligna da esercizio fisico, ma al momento non risultano studi clinici né pubblicazioni a sostegno di questa direzione: si tratta di una previsione basata solo sul modello.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non disponibile nei dati di autorizzazione AIFA (uso clinico noto da fonti farmacologiche: diagnostica della funzione ipotalamo-ipofisaria, sindrome di Cushing)
Nuova indicazione prevista	Ipertermia maligna da esercizio fisico
Punteggio di previsione TxGNN	0,9995
Livello di evidenza	L5
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: 1 su 1)
Numero di autorizzazioni	1 (valide: 1)
Decisione raccomandata	Hold

Perché questa previsione è plausibile?

Al momento non sono disponibili dati dettagliati sul meccanismo d'azione registrati per questo farmaco. Dai dati farmacologici compilati, il metirapone agisce sugli enzimi CYP11B1 (11-beta-idrossilasi) e CYP11B2, riducendo la sintesi del cortisolo surrenalico.

Tuttavia, non esiste un legame meccanicistico noto con la nuova indicazione. L'ipertermia maligna è legata soprattutto a varianti di RYR1/CACNA1S che alterano il rilascio di calcio nel muscolo scheletrico; l'inibizione della steroidogenesi surrenalica non è collegata a questa via. L'elevato punteggio TxGNN (0.9995) proviene dal modello TxGNN (deep learning) e può riflettere somiglianze apprese dal modello tra malattie correlate, non evidenze biologiche.

Lo stesso vale per le altre previsioni ad alto punteggio (suscettibilità all'ipertermia maligna, sindrome di King-Denborough, miopatia a nuclei centrali, miopatie multiminicore e centronucleari, ipertermia maligna da anestesia): tutte miopatie o condizioni correlate a RYR1, senza alcun supporto clinico o preclinico. Un'unica indicazione, la paralisi periodica familiare, presenta un segnale indiretto: uno studio fisiologico del 1971 ha usato il metirapone come sonda dell'attività surrenalica, senza valore terapeutico dimostrato. Anche per l'acidosi tubulare renale esiste solo un'ipotesi teorica legata ai precursori dei mineralcorticoidi.

Evidenze da studi clinici

Attualmente non risulta alcuno studio clinico correlato registrato.

Evidenze dalla letteratura

Per l'indicazione principale (ipertermia maligna da esercizio fisico) non risulta alcuna letteratura correlata.

A titolo informativo, per la previsione di rango 8 (paralisi periodica familiare) è disponibile un solo lavoro:

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
4322666	1971	Studio meccanicistico/fisiologico	The Journal of Clinical Investigation	In un paziente di 19 anni con paralisi periodica iperkaliemica, la paralisi è stata indotta da cloruro di potassio, corticotropina e glucocorticoidi, ma non da mineralcorticoidi né da ACTH più metirapone. Evidenza solo indiretta, non terapeutica.

Informazioni sul mercato italiano

N. autorizzazione	Nome prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
043094010	CORMETO*50 cps molli 250 mg flacone (ESTEVE PHARMACEUTICALS SA)	Non indicata	Non indicata (autorizzazione valida)

Citotossicità

Il metirapone non è un farmaco antineoplastico citotossico; la sezione non si applica.

Considerazioni sulla sicurezza

Controindicazioni (da grafo di conoscenza TxGNN, non da testo del foglio illustrativo): morbo di Addison, insufficienza surrenalica (primaria cronica e corticosurrenalica), ipoplasia surrenalica congenita (comprese le forme familiari e legate all'X), deficit familiare di glucocorticoidi, deficit parziale di CYP11A1, iperplasia surrenalica congenita.
Interazioni farmacologiche: sono state identificate 12 voci; 10 interazioni di livello moderato (fonte DDInter) con estrogeni (etinilestradiolo, estradiolo, estrogeni coniugati, mestranolo, estrogeni esterificati, estrone solfato, comprese le formulazioni topiche) e con la ciproeptadina. Sono inoltre registrati i bersagli farmacologici CYP11B1 e CYP11B2.

Per avvertenze e precauzioni d'uso complete, consultare il foglio illustrativo.

Conclusione e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione: La previsione è supportata solo dal modello (L5), senza studi clinici né letteratura, e senza alcun razionale meccanicistico plausibile.

Per procedere sarebbe necessario:

Dati sul meccanismo d'azione registrati e una valutazione meccanicistica che colleghi l'inibizione della CYP11B1 alla fisiopatologia dell'ipertermia maligna
Dati preclinici (ad es. modelli RYR1) che giustifichino un'ipotesi terapeutica
Foglio illustrativo AIFA con avvertenze e controindicazioni, per la valutazione di sicurezza
Chiarimento dello stato regolatorio e delle vie di somministrazione disponibili
Eventuale rivalutazione di indicazioni con segnale indiretto (ad es. paralisi periodica) solo dopo verifica del testo completo degli studi
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.