Methotrexate

Livello di evidenza: L5

Indicazioni previste: 7

Indice

Methotrexate

Relazione di valutazione farmaceutica

Methotrexate: Pulmonary blastoma

Sintesi

Il metotrexato è un antifolato antimetabolita, usato in origine per la leucemia linfoblastica acuta, l'artrite reumatoide, la psoriasi, la micosi fungoide e i linfomi non Hodgkin. Il modello TxGNN lo indica come potenzialmente efficace per il linfoma polmonare primario (la candidata con le evidenze più coerenti con l'uso già noto del farmaco; la prima per punteggio, il blastoma polmonare, non ha alcuna evidenza). Per il linfoma polmonare primario esistono 0 studi clinici e 20 pubblicazioni, in gran parte case report e lavori generali sui linfomi.

Quadro generale

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non riportata nei dati locali
Nuova indicazione prevista	Pulmonary blastoma
Punteggio di predizione TxGNN	0.9945
Livello di evidenza	L5 (linfoma polmonare primario); L5 (blastoma polmonare)
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: almeno 20)
Numero di autorizzazioni	almeno 20
Decisione raccomandata	Hold

Perché questa predizione è plausibile?

I dati sul meccanismo d'azione non sono al momento disponibili nei dati compilati. Il metotrexato inibisce però la diidrofolato reduttasi (DHFR) e interagisce con il trasportatore dei folati ridotti SLC19A1. Questo blocca la sintesi di nucleotidi e colpisce le cellule in rapida proliferazione.

Il farmaco è già usato nei linfomi non Hodgkin e, ad alte dosi, nei regimi per il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale. Un meccanismo antifolato è quindi plausibile anche per un linfoma polmonare primario, che è un linfoma extranodale.

Il collegamento resta però indiretto. La letteratura raccolta riguarda soprattutto il linfoma del SNC, casi isolati di linfomi polmonari e disordini linfoproliferativi associati al metotrexato. Non risultano dati specifici sul linfoma polmonare trattato con metotrexato.

Evidenze da studi clinici

Per il linfoma polmonare primario: al momento non risultano studi clinici registrati correlati.

Per completezza, tra le altre indicazioni predette le evidenze cliniche più rilevanti riguardano:

Indicazione	Studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultato chiave
Linfoma di Hodgkin	NCT03206671	Fase 3	In corso (non in reclutamento)	650	Protocollo B-NHL 2013 nei linfomi B aggressivi pediatrici, con metotrexato nel backbone; non specifico per Hodgkin
Carcinoma polmonare non a piccole cellule	NCT03520842	Fase 2	Completato	22	Metotrexato orale + regorafenib in NSCLC con mutazione KRAS; non è SCLC, campione piccolo
Rabdomiosarcoma	NCT00357084	Fase 2	Completato	53	Metotrexato + glucocorticoidi nella GVHD acuta; popolazione non specifica per rabdomiosarcoma

Evidenze dalla letteratura

Per il linfoma polmonare primario (le 20 pubblicazioni raccolte sono quasi tutte indirette; si riportano le più rilevanti):

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultato chiave
30842385	2019	Coorte	Rinsho Ketsueki	Metotrexato ad alte dosi + rituximab in 6 pazienti con linfoma primitivo del SNC
29931605	2018	Coorte	Curr Treat Options Oncol	DLBCL extranodale: caratteristiche molecolari, prognosi e rischio di recidiva nel SNC
11785833	2002	Revisione	Recent Results Cancer Res	Linfoproliferazioni associate a immunodeficienza
38720609	2024	Case report	Kyobu Geka	DLBCL polmonare primario da disordine linfoproliferativo associato a metotrexato
32590768	2020	Case report	Medicine	Linfoma NK/T extranodale polmonare primario: 2 casi e revisione
42486133	2026	Studio clinico (fase 3 randomizzato)	Lancet	Consolidamento ad alte dosi vs non mieloablativo nel linfoma primitivo del SNC (MATRix/IELSG43)

Nessuno di questi lavori dimostra l'efficacia del metotrexato nel linfoma polmonare. Alcuni (MTX-LPD) indicano piuttosto un segnale di sicurezza.

Informazioni sul mercato italiano

Numero di autorizzazione	Nome del prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
044252082	AFSLAMET 4 siringhe preriempite SC 12,5 mg	Siringa preriempita	Non disponibile
044253122	VELOS 4 siringhe SC 17,5 mg	Siringa	Non disponibile
039153679	REUMAFLEX 4 siringhe preriempite SC 17,5 mg	Siringa preriempita	Non disponibile
044224119	METOTHER 4 siringhe preriempite 10 mg	Siringa preriempita	Non disponibile
019888142	METHOTREXATE 4 siringhe 20 mg	Siringa	Non disponibile

Citotossicità

Voce	Contenuto
Classificazione citotossica	Citotossico convenzionale (antimetabolita, antifolato)
Rischio di mielosoppressione	Da riferire al foglio illustrativo; nel grafo di conoscenza sono segnalate come controindicazioni leucopenia, trombocitopenia e anemia
Classificazione emetogenica	Da riferire al foglio illustrativo
Parametri da monitorare	Emocromo, funzionalità epatica e renale; da confermare sul foglio illustrativo
Protezione nella manipolazione	Seguire le norme per la manipolazione dei farmaci citotossici

Considerazioni di sicurezza

Controindicazioni segnalate dal grafo di conoscenza (non da testo di etichetta): insufficienza e malattie epatiche, malattie renali, malattie della colecisti, ulcera gastrica e peptica, trombocitopenia, leucopenia, anemia (anche macrocitica), malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, rettocolite ulcerosa e malattie infiammatorie intestinali, stomatite, abuso/dipendenza da sostanze, malattie del sistema immunitario.
Interazioni: i dati compilati riportano soltanto bersagli farmacologici (trasportatore dei folati ridotti 1, diidrofolato reduttasi, HMGB1), non interazioni con altri farmaci.
Nella letteratura compaiono disordini linfoproliferativi associati al metotrexato.

Per avvertenze e controindicazioni ufficiali, consultare il foglio illustrativo AIFA.

Conclusione e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione:

Per il linfoma polmonare primario non esistono studi clinici e la letteratura è indiretta (case report e lavori sul linfoma del SNC), per cui il livello di evidenza è L4. Per il blastoma polmonare, primo per punteggio, si è a L5.
Tra le altre predizioni, il rabdomiosarcoma (L2, studio di fase 2 con metotrexato ad alte dosi) e il linfoma di Hodgkin (L3, regime VBM storico) hanno evidenze più solide e meritano una valutazione prioritaria.

Per procedere sono necessari:

Scaricare e analizzare il foglio illustrativo AIFA (avvertenze e controindicazioni), lacuna bloccante per lo screening di sicurezza.
Dati sul meccanismo d'azione da DrugBank.
Una revisione sistematica mirata sul linfoma polmonare primario trattato con metotrexato.
Verificare se esista una formulazione autorizzata e disponibile in Italia.
Valutare la rilevanza di NCT00357084 per il rabdomiosarcoma, e se lo studio di fase 2 sul metotrexato ad alte dosi (PMID 9329466) sia replicabile.
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.