Mercaptopurine
| Livello di evidenza: L3 | Indicazioni previste: 8 |
Indice
- Mercaptopurine
- Relazione di valutazione farmaceutica
- Mercaptopurine: Leucemia mieloide (myeloid leukemia)
- Sintesi
- Quadro generale
- Perché questa previsione è plausibile?
- Evidenze dagli studi clinici
- Evidenze dalla letteratura
- Informazioni sul mercato italiano
- Citotossicità
- Considerazioni sulla sicurezza
- Conclusione e prossimi passi
- Avvertenza
Mercaptopurine: Leucemia mieloide (myeloid leukemia)
Sintesi
La mercaptopurina è un antimetabolita analogo delle purine, usato come chemioterapico citotossico per via orale. Il modello TxGNN prevede che possa essere utile nella leucemia mieloide (myeloid leukemia). Le evidenze sono di livello L3: studi di coorte e uno studio pilota prospettico sulla terapia di mantenimento orale in pazienti con leucemia mieloide acuta, con 15 studi clinici registrati (in gran parte regimi multi-agente) e 20 pubblicazioni nei dati compilati per questo rapporto. Nessuno studio randomizzato valuta la mercaptopurina da sola in questa malattia.
Quadro generale
| Voce | Contenuto |
|---|---|
| Indicazione originale | Non riportata nei dati locali |
| Nuova indicazione prevista | Leucemia mieloide (myeloid leukemia) |
| Punteggio di previsione TxGNN | 0.9994 |
| Livello di evidenza | L3 |
| Stato di mercato in Italia | In commercio (autorizzazioni valide: 2 su 2) |
| Numero di autorizzazioni | 2 (valide: 2) |
| Decisione raccomandata | Hold |
Perché questa previsione è plausibile?
La mercaptopurina è un antimetabolita delle purine. I suoi metaboliti attivi, i nucleotidi della tioguanina, si incorporano nel DNA e nell'RNA e inibiscono la sintesi de novo delle purine. Questo meccanismo colpisce le cellule che si dividono rapidamente, come i blasti mieloidi. I dati compilati non contengono una descrizione dettagliata del meccanismo d'azione.
L'evidenza diretta riguarda soprattutto i regimi di mantenimento con 6-mercaptopurina orale più metotrexato nella leucemia mieloide acuta. Una coorte di pazienti non candidabili al trapianto (PMID 26425037) e uno studio pilota prospettico sulla terapia metronomica orale in pazienti anziani (PMID 27275453) vanno in questa direzione. Questo approccio non è uno standard consolidato nella leucemia mieloide in generale.
Molti degli studi di fase 3 elencati usano regimi multi-agente, in cui il contributo della mercaptopurina non è isolabile. La plausibilità meccanicistica è quindi reale, ma l'evidenza clinica diretta è limitata.
Evidenze dagli studi clinici
| Numero studio | Fase | Stato | Arruolamento | Risultati principali |
|---|---|---|---|---|
| NCT02521493 | Fase 3 | Attivo, non in reclutamento | 280 | Terapia a rischio stratificato nella leucemia mieloide acuta in pazienti con sindrome di Down; regime multi-agente, ruolo della mercaptopurina non chiaro |
| NCT00136084 | Fase 3 | Completato | 238 | Confronto di due regimi multi-agente con dosi diverse di citarabina in leucemia mieloide acuta o mielodisplasia di nuova diagnosi |
| NCT05506332 | Fase 1 | In reclutamento | 10 | Venetoclax più 6-mercaptopurina orale nella leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria; studio precoce e molto piccolo |
| NCT06199557 | Fase 1/2 | In reclutamento | 48 | Idrossiurea o 6-mercaptopurina in combinazione con acido valproico in pazienti non idonei alla terapia standard |
| NCT02419755 | Fase 2 | Terminato | 12 | Bortezomib più vorinostat in leucemie con riarrangiamento MLL; la mercaptopurina fa probabilmente parte dello schema chemioterapico di base |
| NCT00047268 | Fase 3 | Sconosciuto | Non disponibile | Diagnosi e trattamento delle sindromi mielodisplastiche in età pediatrica; relazione solo indiretta con la mercaptopurina |
Evidenze dalla letteratura
| PMID | Anno | Tipo | Rivista | Risultati principali |
|---|---|---|---|---|
| 26425037 | 2015 | Coorte | J Korean Med Sci | Mantenimento orale con 6-mercaptopurina e metotrexato in pazienti con leucemia mieloide acuta non candidabili al trapianto |
| 27275453 | 2016 | Studio pilota prospettico | South Asian J Cancer | Terapia metronomica con 6-mercaptopurina orale in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta |
| 38828002 | 2024 | Studio retrospettivo multicentrico | Ther Adv Hematol | Chemioterapia intensiva con doppia induzione e consolidamento di tipo linfoide nella leucemia mieloide acuta pediatrica |
| 3513537 | 1986 | Studio clinico | Am J Clin Oncol | Idrossiurea e 6-mercaptopurina nella leucemia granulocitica cronica |
| 8383541 | 1993 | Serie di casi e revisione | Ann Hematol | Chemioterapia nella leucemia mieloide acuta minimamente differenziata (M0) |
| 33183436 | 2021 | Revisione | J Nanosci Nanotechnol | Nanomedicine a base di 6-mercaptopurina nel trattamento delle leucemie |
| 2676034 | 1989 | Revisione | Blood Rev | Il metabolismo delle purine come bersaglio della chemioterapia antileucemica |
| 34442422 | 2021 | Revisione | J Pers Med | Polimorfismi di NUDT15 e tossicità delle tiopurine |
| 28152123 | 2017 | Studio osservazionale | JAMA Oncol | Neoplasie mieloidi correlate alla terapia di malattie autoimmuni (segnale di sicurezza, non di efficacia) |
Informazioni sul mercato italiano
| Numero di autorizzazione | Nome prodotto | Forma farmaceutica | Indicazione approvata |
|---|---|---|---|
| 044665014 | XALUPRINE (flacone orale 100 ml, 20 mg/ml) | Non indicata | Non indicata (autorizzazione valida) |
| 010344012 | PURINETHOL (25 compresse da 50 mg) | Non indicata | Non indicata (autorizzazione valida) |
Citotossicità
| Voce | Contenuto |
|---|---|
| Classificazione di citotossicità | Citotossico convenzionale (antimetabolita, analogo delle purine) |
| Rischio di mielosoppressione | Alto: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia sono i principali effetti attesi |
| Classificazione emetogenica | Bassa |
| Parametri da monitorare | Emocromo con formula, funzionalità epatica e renale, bilirubina; valutazione dell'attività di TPMT e NUDT15 per individuare i pazienti a rischio di tossicità grave |
| Protezione nella manipolazione | Seguire le norme per la manipolazione dei farmaci citotossici |
Per i dettagli si rimanda alle avvertenze e precauzioni del foglio illustrativo.
Considerazioni sulla sicurezza
- Condizioni per cui sono segnalate precauzioni (non derivano dal testo del foglio illustrativo): malattia renale, malattie epatiche e della colecisti, colestasi, iperbilirubinemia (inclusa la sindrome di Gilbert), pancreatite, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, anemia (inclusa quella macrocitica), linfoma epatosplenico a cellule T.
- Interazioni farmacologiche: sono state identificate 100 interazioni. Quelle di livello moderato includono mesalazina, balsalazide, olsalazina, sulfasalazina e naltrexone. Levofloxacina è di livello minore.
- Le avvertenze e le controindicazioni del foglio illustrativo AIFA non erano disponibili nei dati compilati. Per queste informazioni si rimanda al foglio illustrativo.
Conclusione e prossimi passi
Decisione: Hold
Motivazione: Il meccanismo è plausibile e ci sono segnali clinici nel mantenimento orale della leucemia mieloide acuta, ma provengono da studi di coorte e da uno studio pilota. Gli studi di fase 3 elencati sono multi-agente e non isolano il contributo della mercaptopurina. Il profilo di mielosoppressione richiede cautela.
Per procedere, sono necessari:
- Uno studio randomizzato o comparativo che valuti la mercaptopurina (da sola o in mantenimento con metotrexato) nella leucemia mieloide.
- Le avvertenze, le controindicazioni e l'indicazione approvata dal foglio illustrativo AIFA.
- Dati dettagliati sul meccanismo d'azione.
- Un piano di monitoraggio ematologico e di genotipizzazione (TPMT/NUDT15) per le popolazioni a rischio.
Avvertenza
Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.