Melphalan
| Livello di evidenza: L5 | Indicazioni previste: 6 |
Indice
- Melphalan
- Relazione di valutazione farmaceutica
- Melphalan: Female breast carcinoma
- Sintesi in una frase
- Quadro generale
- Perché questa predizione è plausibile?
- Evidenza clinica (studi clinici)
- Evidenza dalla letteratura
- Informazioni sul mercato italiano
- Citotossicità
- Considerazioni di sicurezza
- Conclusioni e prossimi passi
- Avvertenza
Melphalan: Female breast carcinoma
Sintesi in una frase
Il melfalan è un agente alchilante del DNA, originariamente associato al trattamento del carcinoma ovarico e di diversi sottotipi di tumori ovarici. Il modello TxGNN prevede che possa essere efficace per il tumore germinale delle gonadi, con 7 studi clinici registrati (di cui solo 2 con rilevanza diretta elevata) e 1 pubblicazione di scarsa pertinenza (del 1964): l'evidenza è quindi limitata.
Quadro generale
| Voce | Contenuto |
|---|---|
| Indicazione originale | Non riportata nei dati locali |
| Nuova indicazione prevista | Female breast carcinoma |
| Punteggio di predizione TxGNN | 0.9967 |
| Livello di evidenza | L5 (valutazione assegnata ai dati compilati; vedi nota sotto) |
| Stato di mercato in Italia | In commercio (autorizzazioni valide: 1 su 1) |
| Numero di autorizzazioni | 1 (valide: 1) |
| Decisione raccomandata | Hold |
Nota sul livello di evidenza: gli studi disponibili sono di fase 2 a braccio singolo e non randomizzati; secondo le regole stringenti (RCT di fase 2/3 completato) l'evidenza sarebbe più vicina a L3–L4. Si usa L2 come indicato nei dati compilati, ma va interpretato con cautela.
Perché questa predizione è plausibile?
Al momento non sono disponibili dati dettagliati sul meccanismo d'azione. In base alle informazioni note, il melfalan è un agente alchilante bifunzionale che forma legami crociati tra i filamenti del DNA, bloccando replicazione e trascrizione e inducendo la morte cellulare. La sua efficacia nei tumori ovarici è documentata ed è meccanisticamente applicabile ad altri tumori.
I tumori germinali sono generalmente molto sensibili ai farmaci che danneggiano il DNA. Regimi a dosi elevate contenenti melfalan, con supporto di cellule staminali autologhe, sono stati testati in tumori germinali recidivati o a prognosi sfavorevole, il che è coerente con il punteggio elevato del modello. Rimane però incerto il contributo specifico del melfalan all'interno delle combinazioni.
Tra le altre predizioni, quelle per gli adenocarcinomi mucinosi (retto, colon, colecisti, cervice, endometrio) sembrano derivare dalla somiglianza istologica con i tumori ovarici mucinosi, senza alcuna evidenza clinica.
Evidenza clinica (studi clinici)
| Numero studio | Fase | Stato | Arruolamento | Risultati principali |
|---|---|---|---|---|
| NCT00936936 | Fase 2 | Completato | 64 | Due cicli di chemioterapia ad alte dosi (gemcitabina, docetaxel, melfalan, carboplatino; poi ifosfamide, carboplatino, etoposide) in tumori germinali recidivati a prognosi sfavorevole; valutazione di controllo di malattia e sicurezza |
| NCT00003425 | Fase 1/2 | Completato | 25 | Melfalan a dosi crescenti con supporto di cellule staminali autologhe e amifostina in pazienti oncologici con tumori solidi |
| NCT00060255 | Fase 2 | Completato | 451 | Trapianto autologo con otto regimi ad alte dosi in neoplasie ematologiche e tumori solidi selezionati; i tumori germinali sono solo un sottogruppo |
| NCT00638898 | Fase 1 | Completato | 25 | Busulfano, melfalan e topotecan seguiti da trapianto autologo in tumori avanzati o recidivanti; il ruolo del solo melfalan non è isolabile |
| NCT00536601 | N/D | Completato | 174 | Regimi ad alte dosi con o senza irradiazione corporea totale prima di trapianto autologo; popolazione mista, bassa specificità |
| NCT00002750 | Fase 1 | Completato | 6 | Melfalan intratecale in meningite neoplastica ricorrente; contesto clinico e via di somministrazione diversi |
| NCT00003926 | Fase 1 | Terminato | 13 | Amifostina come chemioprotettore con trapianto autologo in tumori solidi pediatrici; l'efficacia del melfalan non è l'obiettivo |
Evidenza dalla letteratura
| PMID | Anno | Tipo | Rivista | Risultati principali |
|---|---|---|---|---|
| 14151951 | 1964 | Altro (studio sulla funzione ipofisaria) | Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum | Influenza di farmaci ormonali e alchilanti sulla funzione follicolo-stimolante dell'ipofisi; abstract non disponibile e pertinenza clinica molto limitata |
Informazioni sul mercato italiano
| Numero di autorizzazione | Nome prodotto | Forma farmaceutica | Indicazione approvata |
|---|---|---|---|
| 021250030 | ALKERAN*25 cpr rivestite 2 mg (ASPEN PHARMA TRADING LIMITED) | Compresse rivestite | Non disponibile (autorizzazione valida) |
Citotossicità
| Voce | Contenuto |
|---|---|
| Classificazione di citotossicità | Citotossico convenzionale (agente alchilante, mostarda azotata) |
| Rischio di mielosoppressione | Alto (i dati compilati riportano nel grafo di conoscenza controindicazioni correlate a leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia) |
| Classificazione emetogenicità | Da bassa a moderata per la via orale; più elevata a dosi endovenose elevate |
| Parametri da monitorare | Emocromo con formula, funzionalità renale ed epatica |
| Protezione nella manipolazione | Necessarie le precauzioni previste per i farmaci citotossici |
Per i dettagli, fare riferimento alle avvertenze e precauzioni del foglio illustrativo.
Considerazioni di sicurezza
- Controindicazioni/condizioni a rischio (dal grafo di conoscenza, non dal testo dell'etichetta): malattia renale, trombocitopenia, anemia (incluse forme macrocitica ed emolitica), leucopenia, agranulocitosi, neutropenia (comprese varie forme congenite), malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, danno epatico da farmaci, vasculite.
- Interazioni farmacologiche: rilevate 234 interazioni in totale. Tra quelle di livello moderato figurano le formulazioni di amfotericina B (convenzionale, lipidica, colesterolo solfato, liposomiale). Interazioni minori: cimetidina, levofloxacina, solfato e gluconato di zinco. Per diversi altri farmaci (ad es. omeprazolo, pantoprazolo, metformina, prednisone, simvastatina, vancomicina) il livello è sconosciuto.
Per avvertenze e controindicazioni ufficiali, fare riferimento al foglio illustrativo.
Conclusioni e prossimi passi
Decisione: Hold
Motivazione:
- Le prove sul tumore germinale delle gonadi derivano da studi di fase 1/2 non randomizzati con regimi ad alte dosi in combinazione, in cui il contributo del melfalan non è isolabile. Mancano i dati ufficiali di sicurezza. Il valore di ricerca resta, ma è insufficiente per procedere.
Per procedere sono necessari:
- Recupero del foglio illustrativo AIFA con avvertenze e controindicazioni (lacuna bloccante per la valutazione di sicurezza)
- Dati sul meccanismo d'azione da DrugBank
- Analisi dei risultati pubblicati di NCT00936936 per stimare il contributo specifico del melfalan
- Verifica della disponibilità di formulazioni (in particolare endovenosa ad alte dosi) in Italia
- Piano di monitoraggio ematologico e di sicurezza per popolazioni specifiche
Avvertenza
Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.