Indomethacin

Livello di evidenza: L5

Indicazioni previste: 10

Indice

Indomethacin

Relazione di valutazione farmaceutica

Indomethacin: Sindrome brachidattilia-sindattilia (brachydactyly-syndactyly syndrome)

Riepilogo in una frase

L'indometacina è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) utilizzato da tempo per l'artrite reumatoide, la spondilite anquilosante, l'osteoartrosi, la gotta, la borsite e la tendinite, oltre che per la pervietà del dotto arterioso. Il modello TxGNN la indica come possibile candidata per la sindrome brachidattilia-sindattilia (primo risultato per punteggio), ma per questa indicazione non esiste alcuna evidenza clinica o bibliografica. L'unica direzione con un minimo di supporto è l'artrite idiopatica giovanile (AIG), con 0 studi clinici registrati e 20 pubblicazioni, in gran parte revisioni storiche sull'uso sintomatico dei FANS.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Non riportata nei dati locali
Nuova indicazione prevista (primo risultato)	Sindrome brachidattilia-sindattilia (brachydactyly-syndactyly syndrome)
Punteggio di predizione TxGNN	0.9997
Livello di evidenza	L5 (per il primo risultato); L3 per l'AIG
Stato di mercato in Italia	In commercio (autorizzazioni valide: 3 su 3)
Numero di autorizzazioni	3 (valide: 3)
Decisione raccomandata	Hold (sospendere)

Perché questa predizione è ragionevole?

Al momento non sono disponibili dati dettagliati sul meccanismo d'azione registrati per questo rapporto. In base alle conoscenze note, l'indometacina è un inibitore non selettivo delle ciclossigenasi (COX-1 e COX-2), che riduce la sintesi di prostaglandine e quindi infiammazione, dolore e febbre. I dati compilati riportano inoltre interazioni farmacologiche con PTGDR2 (recettore DP2), PPARG e il trasportatore del folato accoppiato ai protoni (SLC46A1).

Per il primo risultato (sindrome brachidattilia-sindattilia) non emerge alcun legame meccanicistico plausibile: si tratta di una malformazione scheletrica dello sviluppo e non è evidente un percorso che colleghi la sintesi di prostaglandine a tale patologia. Lo stesso vale per gli altri risultati ad alto punteggio (displasia acromesomelica tipo Hunter-Thompson, sindrome WHIM, brachiolmia, miosclerosi e altre sindromi genetiche rare): il punteggio elevato riflette probabilmente la vicinanza nella rete di conoscenza alle indicazioni muscoloscheletriche, più che una rilevanza biologica.

Diverso è il caso dell'artrite idiopatica giovanile (8° risultato, punteggio 0,9984): qui il razionale è biologicamente plausibile, perché l'effetto antinfiammatorio e analgesico dell'indometacina è coerente con l'uso approvato nell'artrite reumatoide. Va però precisato che si tratta di un uso sintomatico da FANS già noto e in gran parte storico, non di un vero riposizionamento. La gestione attuale della AIG si basa su DMARD e farmaci biologici; l'indometacina ha un ruolo solo adiuvante o sintomatico, anche per le preoccupazioni di sicurezza in età pediatrica. Anche l'artrite idiopatica giovanile sieropositiva per fattore reumatoide e la noduolosi reumatoide (indirettamente collegata all'artrite reumatoide) sono plausibili per estensione, ma senza evidenza specifica.

Evidenza dagli studi clinici

Attualmente non risultano studi clinici correlati registrati, né per il primo risultato né per l'AIG.

Evidenza dalla letteratura

Per il primo risultato (sindrome brachidattilia-sindattilia) non è disponibile alcuna letteratura. Di seguito le principali pubblicazioni per l'AIG (il candidato con maggiore evidenza); sono stati valutati solo titoli e abstract, quindi i risultati non possono essere verificati in dettaglio.

PMID	Anno	Tipo	Rivista	Risultati principali
362571	1978	RCT	South African Medical Journal	Studio in doppio cieco crossover su 30 bambini con artrite cronica giovanile: ketoprofene e indometacina sicuri ed efficaci come analgesici/antinfiammatori; l'indometacina è risultata il farmaco preferito
1379157	1992	Revisione	Drugs	Gestione farmacologica dell'artrite reumatoide giovanile; l'indometacina è tra i FANS disponibili
8422565	1993	Revisione	British Journal of Rheumatology	Uso dei FANS nelle malattie reumatiche pediatriche; salicilati e indometacina non più efficaci ma più tossici di altri FANS
1884567	1991	Revisione	Clinical Pharmacokinetics	Farmacocinetica dei farmaci usati nell'artrite giovanile, inclusi i FANS
19078081	1996	Revisione/indagine	Journal of Clinical Rheumatology	Indagine tra reumatologi pediatrici: indometacina usata nell'11% dei pazienti con AR giovanile (naprossene 48%)
28770976	2017	Revisione sistematica	Cochrane Database of Systematic Reviews	FANS per dolore cronico non oncologico in bambini e adolescenti
4678956	1972	Revisione	JAMA	Rassegna generale sull'indometacina
3278840	1988	Revisione	Comprehensive Therapy	Pratiche terapeutiche nelle spondiloartropatie; indometacina e fenilbutazone tra i più efficaci (riportata per la noduolosi reumatoide, ma non la riguarda direttamente)
22472933	2011	Caso clinico	Acta Reumatologica Portuguesa	Associazione tra AIG sistemica e celiachia
23312448	2013	Studio preclinico	Cytotherapy	Le cellule stromali mesenchimali da bambini con AIG sistemica sopprimono le risposte immunitarie

Informazioni sul mercato italiano

Numero di autorizzazione	Nome del prodotto	Forma farmaceutica	Indicazione approvata
022559037	LIOMETACEN, 6 fiale EV 50 mg + 6 fiale solvente 2 ml (PROMEDICA Srl)	Non indicata	Non disponibile (autorizzazione valida)
020676021	INDOXEN, 25 capsule 50 mg (ALFASIGMA SpA)	Capsula	Non disponibile (autorizzazione valida)
020676019	INDOXEN, 25 capsule 25 mg (ALFASIGMA SpA)	Capsula	Non disponibile (autorizzazione valida)

Considerazioni di sicurezza

Controindicazioni (dal grafo di conoscenza, non dal foglio illustrativo): ipertensione, epilessia, ulcera gastrica e duodenale, ulcera peptica attiva, malattie renali, epatiche e della colecisti, trombocitopenia, asma (intrinseco e allergico), disturbi della coagulazione, infarto del miocardio, trombosi coronarica, malattie cardiovascolari e cardiache, colite ulcerosa, malattie infiammatorie intestinali, enterocolite necrotizzante, emorragia intracerebrale, discinesia esofagea, disturbi d'ansia, disturbi nevrotici e distimici, emoglobinopatie, malattie infettive.
Interazioni: i dati compilati riportano soltanto interazioni a livello di bersagli farmacologici (COX-1, COX-2, PPARG, DP2, SLC46A1) e non interazioni con altri farmaci. In letteratura è segnalato un effetto additivo di indometacina e metotrexato sulla soppressione della crescita nel ratto (studio preclinico), rilevante in ambito pediatrico.
Un lavoro sull'inibizione della placca di crescita da parte dei FANS in ossa di ratto coltivate risulta ritirato.

Per le avvertenze complete fare riferimento al foglio illustrativo.

Conclusione e prossimi passi

Decisione: Hold

Motivazione:

Per il primo risultato (sindrome brachidattilia-sindattilia) esiste solo una predizione computazionale, senza studi, letteratura né legame meccanicistico plausibile (livello L5). Per l'AIG l'evidenza è L3, ma si tratta di uso sintomatico da FANS già noto e prevalentemente storico, quindi più una questione di ricerca che un vero riposizionamento.
Mancano i dati di sicurezza del foglio illustrativo (lacuna bloccante).

Per procedere sono necessari:

Scaricare e analizzare il foglio illustrativo AIFA per avvertenze e controindicazioni
Dati dettagliati sul meccanismo d'azione (ad esempio da DrugBank)
Verifica sistematica della letteratura sull'AIG (studi controllati recenti, confronto con i DMARD/biologici attuali) e valutazione del profilo di sicurezza in età pediatrica
Chiarimento dello stato regolatorio attuale in Italia
Eventuale riesame dei candidati con punteggio elevato ma senza evidenza, che al momento non giustificano ulteriori investimenti
Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.