Goserelin

Livello di evidenza: L1

Indicazioni previste: 3

Indice

Goserelin
Goserelin: dal carcinoma mammario sensibile agli ormoni all'amenorrea

## Relazione di valutazione farmaceutica

Goserelin: dal carcinoma mammario sensibile agli ormoni all'amenorrea

Riassunto in una frase

Goserelin (Zoladex) è un agonista del GnRH con uso clinico consolidato nel carcinoma mammario sensibile agli ormoni e nell'endometriosi, che agisce sopprimendo la secrezione di gonadotropine ipofisarie e inducendo privazione di estrogeni ovarici. Il modello TxGNN prevede che potrebbe essere efficace per Amenorrhea (disease) — che comprende sia l'induzione terapeutica dell'amenorrea che la protezione ovarica indotta dalla chemioterapia — con 7 studi clinici e 19 pubblicazioni attualmente a supporto di questa direzione, raggiungendo un livello di evidenza L1.

Panoramica rapida

Voce	Contenuto
Indicazione originale	Carcinoma mammario sensibile agli ormoni; endometriosi (usi clinici noti; nessuna autorizzazione di commercializzazione AIFA/italiana registrata)
Indicazione predetta	Amenorrhea (disease)
Punteggio di previsione TxGNN	99.99%
Livello di evidenza	L1
Stato del mercato italiano	✗ Non commercializzato
Numero di autorizzazioni	0
Decisione consigliata	Procedere con garanzie

Perché questa previsione è ragionevole?

I dati dettagliati sul meccanismo d'azione non sono stati recuperati dalla query di DrugBank per questo rapporto. Basandosi sulla farmacologia ben consolidata, Goserelin è un analogo sintetico dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). La somministrazione continua paradossalmente riduce i recettori ipofisari del GnRH attraverso la desensibilizzazione, sopprimendo la secrezione di LH e FSH, che a sua volta riduce drasticamente la produzione di estrogeni ovarici nelle donne in premenopausa — inducendo direttamente l'amenorrea attraverso una cascata ormonale.

Questo percorso meccanicistico supporta la previsione di TxGNN da due angoli clinicamente distinti. Nel primo, Goserelin deliberatamente induce amenorrea terapeutica: sopprimere il milieu ormonale è di per sé l'obiettivo del trattamento, come nel carcinoma mammario sensibile agli ormoni (riducendo l'estrogeno promotore del tumore), nell'endometriosi (privando il tessuto endometriale ectopico), e nell'adenomiosi uterina. Nel secondo, la somministrazione di Goserelin prima della chemioterapia temporaneamente spinge i follicoli ovarici in uno stato quiescente, proteggendoli dal danno citotossico — preservando così l'amenorrea indotta da chemioterapia e la fertilità.

Entrambe le direzioni sono meccanicisticamente coerenti e sono state direttamente testate in ampi RCT. Lo studio OPTION (n=400), lo studio IBCSG Trial VIII, e molteplici studi di supporto di Fase 3 rappresentano la più forte base di evidenza possibile. La previsione di alto rango del modello TxGNN per Goserelin rispecchia precisamente il suo profilo farmacodinamico validato, rendendo questa una delle previsioni più meccanicisticamente trasparenti del modello.

Evidenza da studi clinici

Numero dello studio	Fase	Stato	Arruolamento	Risultati chiave
NCT00427245	Fase 3	Completato	400	Studio OPTION: ampio RCT testando goserelin vs nessun goserelin per prevenire la menopausa precoce (amenorrea indotta da chemioterapia) nelle donne in premenopausa con carcinoma della mammella in fase I–III
NCT00068601	Fase 3	Completato	257	RCT di Fase 3 con insufficienza ovarica (amenorrea) come endpoint primario; valutato se goserelin previene la menopausa precoce nei pazienti con carcinoma della mammella HR-negativo che ricevono chemioterapia
NCT02483767	Fase 3	Completato	98	RCT prospettico che valuta direttamente l'agonista del GnRH (goserelin) per la preservazione della funzione ovarica durante la chemioterapia nel carcinoma della mammella in premenopausa; dati sufficienti sugli esiti dell'amenorrea
NCT01218581	Fase 2/3	Completato	32	RCT che confronta inibitori dell'aromatasi vs agonisti del GnRH nell'adenomiosi uterina; l'amenorrea è un outcome secondario nella gestione della preservazione della fertilità
NCT02132390	Fase 3	Sconosciuto	300	Toremifene adiuvante ± goserelin nel carcinoma della mammella HR+ premenopausa fasi I–IIIA; l'amenorrea indotta da goserelin è esplicitamente incorporata nel disegno dello studio
NCT03475758	Fase 2	Sconosciuto	100	Goserelin per la protezione ovarica in pazienti in premenopausa su chemioterapia contenente ciclofosfamide; il risultato mestruale è l'endpoint primario
NCT00488722	N/A	Sconosciuto	N/A	Studio a braccio singolo di Zoladex + chemioterapia neoadiuvante CEF; esplicitamente nota la capacità di goserelin di indurre amenorrea reversibile equivalente all'ablazione ovarica

Evidenza dalla letteratura

PMID	Anno	Tipo	Journal	Risultati chiave
28472240	2017	Meta-analisi / Revisione sistematica di RCT	Annals of Oncology	Risultati finali dello studio OPTION: la co-somministrazione di agonista del GnRH ha significativamente ridotto l'insufficienza ovarica prematura indotta da chemioterapia (POI) e l'amenorrea nel carcinoma della mammella precoce
12488406	2002	RCT	Journal of Clinical Oncology	Studio ZEBRA: goserelin vs chemioterapia CMF come terapia adiuvante nel carcinoma della mammella premenopausa node-positivo; l'amenorrea a lungo termine e la menopausa prematura sono direttamente confrontate
8513962	1993	RCT	Fertility and Sterility	Goserelin vs contraccettivo orale a basso dosaggio per il dolore pelvico associato all'endometriosi; l'induzione dell'amenorrea è il meccanismo terapeutico primario valutato
14679153	2003	RCT	Journal of the National Cancer Institute	IBCSG Trial VIII: chemioterapia sequenziale + goserelin vs ciascuno da solo nel carcinoma della mammella premenopausa node-negativo; la soppressione ovarica e l'amenorrea come outcome di trattamento centrali
17159194	2007	Analisi secondaria di RCT	Journal of Clinical Oncology	Analisi di QoL dello IBCSG Trial VIII: impatto differenziale della chemioterapia, goserelin e della loro combinazione su amenorrea, vampate di calore e qualità della vita per gruppo di età
25187267	2015	Coorte prospettica	Cancer Research and Treatment	L'ablazione ovarica da goserelin ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma della mammella HR+ fasi II/III senza amenorrea indotta da chemioterapia; evidenzia lo stato di amenorrea come stratificatore prognostico
12734855	2003	Revisione / Meta-analisi	British Journal of Surgery	Revisione completa dei metodi di ablazione ovarica per il trattamento adiuvante del carcinoma della mammella; gli agonisti del GnRH includendo goserelin valutati come strategia reversibile ed efficace di induzione dell'amenorrea
12353820	2002	Revisione	Breast Cancer Research and Treatment	Panoramica degli agonisti dell'LHRH nel carcinoma della mammella precoce; l'ablazione ovarica reversibile di goserelin e l'induzione dell'amenorrea evidenziate come equivalenti al CMF nella malattia sensibile agli ormoni
1533675	1992	Revisione	Journal of the Royal Army Medical Corps	Revisione precoce sull'induzione terapeutica dell'amenorrea; goserelin identificato come altamente efficace per l'eliminazione controllata della mestruazione con effetti collaterali inferiori rispetto ai contraccettivi orali continui
10730389	1999	Studio clinico	Akusherstvo i Ginekologiia	Agonista del GnRH (deposito Zoladex) utilizzato per gestire l'emorragia uterina grave negli adolescenti con anemia aplastica/ipoplastica congenita; l'induzione dell'amenorrea ha fermato l'emorragia entro 2–4 giorni

Citotossicità

Goserelin è utilizzato nel trattamento dei tumori sensibili agli ormoni (carcinoma della mammella, carcinoma della prostata) e si qualifica come agente antineoplastico ormonale.

Voce	Contenuto
Classificazione della citotossicità	Terapia ormonale / Endocrina — agonista del GnRH (non chemioterapia citotossica convenzionale)
Rischio di mielosoppressione	Basso — il meccanismo è ormonale, non mielotossico; gli effetti sul midollo osseo non sono attesi
Classificazione dell'emetogenicità	Minima — le reazioni nel sito di iniezione sono più comuni della nausea
Elementi di monitoraggio	Estradiolo sierico o testosterone (per confermare la soppressione), LH/FSH, densità minerale ossea (con uso >6 mesi), funzionalità epatica
Protezione nella manipolazione	Manipolazione farmaceutica standard; le precauzioni per la manipolazione di farmaci citotossici non sono richieste

Considerazioni di sicurezza

Si rimanda al foglio illustrativo per le informazioni sulla sicurezza.

Conclusione e fasi successive

Decisione: Procedere con garanzie

Razionale: La previsione di TxGNN è meccanicisticamente trasparente — l'azione farmacodinamica centrale di Goserelin modula direttamente l'amenorrea — ed è supportata da molteplici RCT di Fase 3 completati (incluso lo studio OPTION con 400 pazienti e l'IBCSG Trial VIII), posizionando fermamente questa indicazione al livello di evidenza L1. L'obiettivo clinico deve essere chiaramente definito prima di procedere, poiché Goserelin sia induce che previene l'amenorrea a seconda del contesto.

Per procedere, è necessario quanto segue:

Confermare l'intento clinico: induzione terapeutica dell'amenorrea (ad es., adenomiosi, endometriosi) vs. prevenzione dell'amenorrea indotta da chemioterapia (protezione ovarica) — questi sono applicazioni farmacologicamente opposte che richiedono percorsi clinici separati
Recuperare la documentazione completa del MOA da DrugBank per completare il dossier meccanicistico
Verificare lo stato di registrazione Italia/AIFA per Goserelin (commercializzato globalmente come Zoladex; la query attuale ha restituito 0 risultati, che potrebbe riflettere un gap nei dati piuttosto che una vera non-approvazione)
Sviluppare un piano di monitoraggio della sicurezza a lungo termine che copra la perdita di densità minerale ossea (stato ipo-estrogenico) e gli effetti cardiovascolari con uso prolungato
Valutare i casi di preservazione della fertilità e i casi di uso pediatrico separatamente, poiché questi richiedono revisione clinica ed etica dedicata

Avvertenza

Questo contenuto è solo a scopo di ricerca e non costituisce un parere medico. È necessaria una validazione clinica prima di qualsiasi applicazione clinica.